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“2016宫颈癌临床实践指南”解读
来源:互联网 时间:2017-10-08
摘要:宫颈癌是全球女性第4常见的恶性肿瘤。2015年美国预计新发病例约12900例,死亡约4100例。在西班牙裔(拉丁裔)、黑人和亚洲仍然保持较高的发病率。发展中国家的宫颈癌发病占全球的85%,同时也是致死的一个主要原因。最近美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了《2016宫颈癌临床实践指南》。

  宫颈癌是全球女性第4常见的恶性肿瘤。2015年美国预计新发病例约12900例,死亡约4100例。在西班牙裔(拉丁裔)、黑人和亚洲仍然保持较高的发病率。发展中国家的宫颈癌发病占全球的85%,同时也是致死的一个主要原因。最近美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了《2016宫颈癌临床实践指南》。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读。本指南的诊治建议适用于鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌。其他病理类型的宫颈癌不在本指南讨论的范围。


  1、新版本的主要更新   (1)明确锥切治疗宫颈微小浸润癌切缘阴性定义为:切缘无浸润性病变或高级别鳞状上皮内病变(HSIL)。(2)复发转移性宫颈癌一线联合化疗方案:卡铂 紫杉醇适用于接受过顺铂前期治疗的患者(1类证据)。新增卡铂 紫杉醇 贝伐单抗为一线联合化疗方案。新增白蛋白紫杉醇为二线化疗药物。(3)ⅠB2和ⅡA2期患者可选择盆腔放疗 顺铂同期化疗 近距离放疗+放疗结束后辅助性子宫切除术。这一路径适用于病灶或子宫已超出近距离放疗所能涉及放疗区域的患者。(4)先行放疗后局部非中心性复发患者,可选用手术,可以加或不加术中放疗。(5)宫颈癌初始治疗后复发危险因素可能不仅仅限于Sedlis标准,其他危险因素包括肿瘤组织成分如腺癌和靠近切缘或切缘阳性等。(6)ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期无生育要求患者可选择盆腔放疗加近距离放疗。传统剂量是A点总剂量70~80Gy,修改为:对大多数病人推荐剂量是基于外照射分次总和与低剂量率(40~70cGy/h)后装照射相等,修改治疗是基于正常组织耐受、分割和靶体积大小。   2、分期   仍采用FIGO2009临床分期。淋巴脉管间隙浸润(LVSI)并不改变FIGO的分期。MRI、CT或联合PET-CT有助于制定治疗计划,但不改变原来的分期。手术分期尚未引入分期中。临床检查包括病史、体检、宫颈活检或锥切、全血细胞计数(包括血小板)和肝肾功能。有指征的情况下采用影像学检查,怀疑膀胱或直肠侵犯时应用膀胱镜或直肠镜。
  3、手术原则   宫颈癌的治疗根据临床分期进行分级治疗。   3.1微小浸润癌即ⅠA1期,无淋巴脉管浸润者卵巢转移率<1%,保留生育功能者可行锥切(切缘需阴性),不保留生育功能者可行单纯子宫切除。锥切目的是切除部分宫颈及颈管。如果选择环形电切术(LEEP),应尽量保持标本的完整性,小心操作以减少电器械对组织边缘的影响。锥切的形状和深度需与病灶大小、形状和瘤变部位相适应。例如,对于宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌,锥形活检应设计成一个窄长锥形,延伸至宫颈内口以避免漏诊宫颈管病变。锥切术的适应证有诊断性锥切和治疗性锥切。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者,锥切加腹腔镜下盆腔前哨淋巴结(SLN)显影和淋巴切除也是合理的策略。   3.2广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(有或无前哨淋巴结显影)是ⅠA2、ⅠB、ⅡA期无生育要求患者首选的治疗方法。广泛性子宫切除术较单纯子宫切除术切除了更多宫旁组织,包括部分主韧带、子宫骶骨韧带和阴道上段(ⅠA2期1~2cm,ⅠB1或ⅡA1期切除阴道的1/4或1/3),此外,还切除盆腔淋巴结,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。广泛性子宫切除可以选择经腹、腹腔镜或机器人辅助腹腔镜技术。QM分型是新的手术分型,见表1。   3.3经阴道广泛性宫颈切除术加腹腔镜下淋巴结切除(有或无前哨淋巴结定位)用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期病灶直径≤2cm需要保留生育功能患者。宫颈、阴道上段及支持韧带的切除范围同B型广泛性子宫切除术,但保留子宫体。经腹广泛性宫颈切除术较经阴道手术能切除更多的宫旁组织。适用于病灶直径2~4cm的ⅠB1期患者。手术范围类似C型广泛性子宫切除术。   3.4ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宫切除术。在美国,大多数晚期患者采用放化疗。在某些其他国家,部分ⅡB期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。   3.5放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在此类患者采用盆腔器官廓清术有潜在治愈可能。术前需明确是否存在远处转移。如果复发仅限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底和肛门括约肌。表2总结了盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围。盆腔器官廓清术很少用于初始治疗,仅用于不宜盆腔放疗或因先前患有其他疾病,已接受过盆腔放疗或局部晚期宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。   3.6前哨淋巴结显影前哨淋巴结显影已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。尽管这一技术也被用于病灶直径达4cm的患者,但肿瘤直径<2cm时检测率和显影效果最好。技术操作比较简单,可直接在宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99mTc。通过注射吲哚菁绿(ICG)者用荧光摄像头显影;注射99mTc者使用γ探测器探测;注射染料者直接肉眼观察,从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝的上部分。显像的关键技术是严格按照下面的前哨淋巴结检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧髂内和髂外等高危淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。   4、放疗原则   4.1外照射放疗(external-beamradiationtherapy,EBRT)以CT为基础的放疗计划辅以适形挡板是EBRT的标准方案。MRI是判断肿瘤浸润周围软组织和宫旁组织的最佳方法。PET有助于未手术的患者判断淋巴结转移情况。EBRT需要覆盖整个病灶区域及宫旁组织和子宫骶骨韧带、骶前淋巴结及其他可能受累淋巴结和足够的阴道组织(至少在病灶外3cm)。如手术或影像学检查未发现肿大淋巴结,放射野需要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部。如发生淋巴结转移的风险较大,放射野还需要覆盖髂总淋巴结区。如果发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移,则需要进行延伸野放疗,包括腹主动脉旁,上界达到肾血管水平(放疗野可能需要进一步向头侧延伸,以包括受累淋巴结)。   治疗镜下微小淋巴结转移灶时,放疗剂量约为45Gy(分割放疗时,常规每天1.8~2.0Gy),如果存在大块局限性病灶,则需要追加高度适形放疗,剂量为10~15Gy。多数接受EBRT的宫颈癌患者,在放疗期间会接受同期含铂方案化疗[单药使用顺铂或顺铂 氟尿嘧啶(5-FU)]。   对于子宫已切除以及需要腹主动脉旁淋巴结放疗的患者,调强放疗(IMRT)和其他高度适形放疗技术有助于减少肠管及其他重要器官接受的放疗剂量。同样适用于因区域淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗的患者。但是对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者,近距离照射仍然是首选在使用调强放疗等适形放疗技术时,应尤其重视放疗计划的设计,注重细节、保证计划具有可重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的形变、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证。锥形束CT可有助于明确内部软组织定位。总靶区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)、器官风险(OARs)、剂量体积直方图(DVH)等概念已经被应用于适形放射治疗,特别是IMRT中。   4.2近距离放疗近距离放疗是以放疗为初始治疗的患者治疗方案的重要组成部分。常可通过腔内施源器(宫腔内管和阴道插植物保持器)完成。可根据患者及肿瘤的解剖特点来选择近距离放疗时使用的阴道部件,包括卵圆体、环状体和阴道圆筒,这些阴道部件都与宫腔内管相连。放疗前MRI有助于检测出残余肿瘤几何形状。如果患者需接受EBRT,多数情况下可在放疗后期进行近距离放射治疗,这时肿瘤体积已明显缩小,近距离放疗器械容易到达合适的位置。部分极早期患者(如ⅠA2期),单用近距离放疗即可治愈。对于肿瘤形态较特殊无法进行近距离放疗的患者最好由专家完成间质插植放疗。   子宫已切除的患者(尤其是阴道黏膜切缘阳性或近切缘的患者)可通过使用阴道圆筒完成EBRT增强放疗。体部立体定向放射治疗(SBRT)并非能替代近距离放疗。A点代表宫颈旁参考点,一直是最广泛使用的参数。但是,点的计量系统的局限性并没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相关性。以MRI、CT或超声图像为基础的容积近距离放射治疗方法正逐渐使用并规范化。   4.3放疗剂量近距离放疗时,最常用的剂量参数系统对“A点”进行明确定义,此外还会依据解剖学特点规定子宫和阴道中“放射性源放置和活性区域”的具体方法及要求。B点、膀胱点和直肠点接受的放射剂量也需要计算。有研究者正在致力于通过“3D影像学技术”引导近距离放疗,使肿瘤充分接受到植入照射剂量同时更好地保护邻近器官如膀胱、直肠和肠管。但是所有研究和经验以及进行效果比较时,都要以A点剂量系统为基础使用影像学技术引导进行近距离放疗时,需要注意提高肿瘤和A点接受的放疗剂量比。   推荐使用的A点剂量系统是以分割和低剂量近距离放疗系统为基础。进行EBRT时,推荐的放疗分割方案为每天1.8~2.0Gy。近距离放疗A点接受的剂量是通过低剂量40~70cGy/h给予。如果使用高剂量率(HDR)技术进行近距离放疗,则需要通过线性二次方模型等式将HDR额定A点剂量转换为A点的低剂量率(LDR)生物学等价剂量。目前联合使用EBRT时,可用的近距离放疗方法有很多种,其中最常用的HDR方法是使用5个插植物,包括宫腔内管和阴道插植物保持器,每一个插植物在A点释放的标准剂量为6Gy。使用这种方法进行HDR化疗时,A点在5次分割放疗后接受到的总剂量为30Gy,如果使用LDR技术完成近距离放疗时,剂量达到40Gy也是可以接受的。   4.4初治病例的根治性放疗未接受手术具有完整宫颈的患者根治性EBRT的总放疗剂量多数为45Gy(40~50Gy)。放疗体积依据手术或影像学检查确定的淋巴结状态而定。联合使用近距离放疗时,原发宫颈病灶接受到的剂量将增加,增加的剂量为A点30~40Gy(通过LDR等剂量技术),这时A点接受的总剂量(指南推荐)可达到80Gy(宫颈病灶体积较小)或≥85Gy(宫颈病灶体积巨大)。对于明显增大且未切除的淋巴结,需要使用高度适形EBRT追加放疗,额外给予10~15Gy。当放疗剂量较大,尤其使用EBRT时,需要特别注意正常组织能接受的放疗耐受剂量,应严格控制位于高剂量区内正常器官接受的剂量,避免过量照射。   4.5子宫切除术后的辅助放疗子宫切除术后病理学检查发现高危因素时要进行术后辅助放疗。放疗野至少需要包括以下位置:阴道断端下3~4cm、宫旁组织和邻近淋巴结基底部(如髂外淋巴结和髂内淋巴结)。有淋巴结转移时放疗野的上界需要外延。推荐进行标准分割放疗,剂量为45~50Gy。对于明显增大的淋巴结,需要通过高度适形EBRT(缩小放疗体积)追加放疗剂量10~15Gy。   4.6术中放疗(intraoperativeradiationtherapy,IORT)IORT是指在开腹手术时,对存在风险的瘤床区域或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、靶向、大剂量放疗。尤其适合放疗后复发。进行IORT时,可直接将正常组织(如肠管和其他器官)从放疗危险区中排开。放射源的形态可提前设计(与手术确定的危险区域相匹配),可限制放疗的面积和深度,避免周围正常组织接受不必要的照射。   5、化疗原则   宫颈癌的全身化疗适用于盆腔外转移病例或不适合放疗或手术的复发病例。   5.1一线联合化疗联合化疗顺铂一直被认为转移性宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂 紫杉醇 贝伐单抗(1类),顺铂 紫杉醇(1类),顺铂 拓扑替康(2A类),已广泛用于临床研究。GOG169进行了顺铂 紫杉醇联合方案和顺铂单药的比较,前者反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。GOG179针对顺铂 拓扑替康联合方案与顺铂单药比较。拓扑替康组合方案被证明在反应率、无进展生存期及中位生存时间均优于顺铂单药。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准顺铂、拓扑替康用于晚期宫颈癌。顺铂 紫杉醇联合或卡铂 紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG204对4种顺铂双药方案(顺铂 紫杉醇,顺铂 拓朴替康,顺铂 吉西他滨,顺铂 长春瑞滨)进行了比较。顺铂 紫杉醇优于其他方案。而且血小板减少症和贫血症发生率更低。GOG240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂 紫杉醇 贝伐单抗或拓朴替康 紫杉醇 贝伐单抗)。接受贝伐单抗的患者总生存期改善(17.0个月vs.13.3个月,P=0.004)。而拓朴替康 紫杉醇(2A类)未显示出优于顺铂 紫杉醇。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性(例如,高血压、血栓栓塞事件和胃肠瘘),但不具有统计学意义。FDA最近批准贝伐单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合用治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌。   日本临床肿瘤研究组(JCOG)0505Ⅲ期临床结果显示,卡铂 紫杉醇(2A类)较顺铂 紫杉醇用于转移或复发性宫颈癌总生存期相当而且具有更好的耐受性,便于毒性反应的管理。但在之前未接受过铂类药物的患者中,TP方案的总生存期高于TC方案。因此推荐:卡铂 紫杉醇作为接受过顺铂治疗的患者1类选项。研究认为顺铂 紫杉醇和卡铂 紫杉醇是转移性或复发宫颈癌应用最广泛的方案,对于不能使用紫杉醇的患者,顺铂 拓扑替康或顺铂 吉西他滨是替代方案。   5.2单药化疗顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药药物治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的方案。其他已被证实有效或能延长无进展生存期(PFS)可用于二线治疗的药物包括:贝伐单抗、多西他赛、5-FU、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康、培美曲塞(3级证据)和长春瑞滨(3级证据)。其他药物如疫苗及靶向治疗疗效尚不确切。
  6、各期宫颈癌的初始治疗方法   6.1ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润建议先锥切。锥切目标是达到切缘阴性(无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变)。保留生育功能者如切缘阴性,术后可随访观察。如切缘阳性,再次锥切或行广泛性宫颈切除术。不保留生育功能者如切缘阴性并有手术者禁忌证,可观察随访。切缘阴性无手术禁忌证者建议行筋膜外子宫切除术。切缘阳性为宫颈上皮内瘤变(CIN)者,行筋膜外全子宫切除术,切缘为癌者建议行改良广泛性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术(证据等级为2B),可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。也可考虑重复锥切明确浸润深度后再确定手术范围。   6.2ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期保留生育功能者可选择:(1)锥切 盆腔淋巴结切除&plusmn;主动脉旁淋巴结取样(证据等级为2B)。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。切缘阴性者(标本最好整块切除,病灶边缘距离切缘>3mm),术后随访观察。切缘阳性者,再次锥切或行广泛性宫颈切除术。(2)广泛性宫颈切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样(证据等级为2B)。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。完成生育后对于持续性HPV阳性或细胞学异常或有手术意愿的患者可行子宫切除,小于45岁的鳞癌患者可保留卵巢。   不保留生育功能者可选择:(1)次广泛或广泛性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样(证据等级为2B)。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。<45岁的鳞癌患者可保留卵巢。(2)盆腔放疗 近距离放疗。   6.3ⅠB1和ⅡA1期需要保留生育功能的ⅠB1期鳞癌患者,推荐行广泛性宫颈切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者,并可选择经阴道行广泛性宫颈切除术。肿瘤直径2~4cm者,应行经腹或经腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛性宫颈切除术。宫颈小细胞神经内分泌癌及腺癌(包括微偏腺癌)不适合保留生育功能。   不保留生育功能者可选择:(1)广泛性子宫切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样(1级证据)。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级为2B)。<45岁的鳞癌患者可保留卵巢。(2)盆腔放疗 阴道近距离放疗(A点总剂量80~85Gy)±顺铂为基础的同期化疗。   6.4ⅠB2和ⅡA2期可选择:(1)盆腔放疗 顺铂同期化疗 阴道近距离放疗,A点剂量≥85Gy(1级证据)。(2)广泛性子宫切除术 盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样(2B级证据)。(3)盆腔放疗 顺铂同期化疗 近距离放疗,A点剂量75~80Gy,放疗结束后行辅助性子宫切除术(3级证据)。以上3种推荐中,最合适的方案是同期放化疗。第3种选择同期放化疗之后进行辅助性子宫切除术还存在争议。该做法可减少盆腔复发、不改善总生存率,但却增加并发症。故只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留,或病灶或子宫已超出近距离放疗所能涉及放疗区域的患者。腹腔镜手术可减少术后并发症。   6.5ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可选择手术分期,也可先进行CT、MRI、PET等影像学评估。   选择先行影像学检查者,若影像学未发现巴结转移,可行盆腔放疗 顺铂同期化疗 阴道近距离放疗;影像学发现肿大淋巴结可考虑穿刺活检。若盆腔淋巴结阳性且主动脉旁淋巴结阴性时,可选择:(1)盆腔放疗 阴道近距离放疗 顺铂同期化疗(1级证据)±主动脉旁淋巴结放疗。(2)腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术,当主动脉旁淋巴结阴性时,行盆腔放疗 阴道近距离放疗 顺铂同期化疗(化疗为1级证据);主动脉旁淋巴结阳性者,可行延伸野放疗 阴道近距离放疗 顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性时,可考虑行腹膜后或腹腔镜淋巴结切除术,术后延伸野放疗 顺铂同期化疗 阴道近距离放疗。影像学检查发现有远处转移者,若有临床指征可在可疑处活检证实转移,然后进行全身治疗±个体放化疗。   手术分期是指先通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术(均为2B级证据),若淋巴结均阴性,可采用盆腔放疗 含顺铂同期化疗 阴道近距离放疗(化疗为1级证据)。若淋巴结阳性,应根据阳性淋巴结所处的位置做进一步处理:(1)盆腔淋巴结阳性但主动脉旁淋巴结阴性者,可行盆腔放疗 含顺铂同期化疗 阴道近距离放疗(1级证据)。(2)主动脉旁淋巴结阳性者,可先行影像学检查,确定无其他远处转移时,行延伸野放疗 含顺铂同期化疗 阴道近距离放疗。如果有远处转移,在可疑处活检,活检阴性时行延伸野放疗 顺铂同期化疗 阴道近距离放疗,活检阳性者行全身治疗±个体放化疗。   6.6术后辅助治疗是否采取辅助治疗取决于手术发现及分期。没有淋巴结转移、宫旁浸润及切缘阴性者,可以观察或根据是否存在中危因素增加盆腔放疗(1级证据)±顺铂同期化疗(化疗为2B级证据)。中危因素采用“Sedlis标准”,见表3。   淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润被认为是“高危因素”。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔放疗 顺铂同期化疗(1级证据)±阴道近距离放疗。阴道切缘阳性者,阴道近距离放疗可以增加疗效。   主动脉旁淋巴结阳性者,可行胸部CT或PET,如无其他远处转移,行主动脉旁淋巴结放疗 顺铂同期化疗 盆腔放疗±阴道近距离放疗;如合并远处转移,可先在可疑处活检,活检阴性者行主动脉旁淋巴结放疗 顺铂同期化疗 盆腔放疗±阴道近距离放疗,活检阳性者则采用全身治疗±个体放化疗。   早期宫颈癌患者进行前哨淋巴结检测有助于减少盆腔淋巴切除术。但该技术作为常规尚未成熟,还需要进行大样本前瞻性临床研究。   6.7意外发现的宫颈癌的治疗意外发现的宫颈癌是指单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌。对这些病例的处理包括完善病史、体格检查、血常规(含血小板)和肝肾功能检测。可选择的影像学检查包括胸片、CT和PET-CT,如有指征做MRI。对于ⅠB1期或更小的肿瘤,不需常规进行影像学检查。对于无淋巴脉管间隙浸润的ⅠA1期患者,可随访监测。对于有淋巴脉管间隙浸润的ⅠA1期或ⅠA2期或更高期别的肿瘤,取决于切缘状态。如果切缘阳性、影像学检查阴性,建议行盆腔放疗 含顺铂同期化疗±个体化近距离放疗。切缘和影像学检查均阴性并无高危和中危因素者,可选择:(1)盆腔放疗±含顺铂的同期化疗 阴道近距离放疗。(2)宫旁广泛切除加阴道上段切除 盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。如果有中危因素(如原发肿瘤大、深部间质浸润、淋巴脉管间隙浸润),建议行盆腔放疗±阴道近距离放疗。对肉眼见病灶残留、影像学检查阳性、淋巴结±宫旁阳性和(或)手术切缘阳性的患者,建议行同期放化疗。阴道切缘阳性者,建议行个体化近距离放疗。   6.8妊娠合并宫颈癌宫颈癌是合并妊娠女性中最常见的妇科恶性肿瘤,大多数为Ⅰ期患者。选择延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产,并可在剖宫产的同时行广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。经阴道广泛性宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。对那些选择放疗的患者,传统的放疗±化疗也许需要做适当调整。   7、随访   建议治疗后2年内每3~6个月随访1次,第3~5年每6~12个月1次,5年后每年随访1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1~2年每3个月1次),低危患者可以较长(如6个月1次)。至少每年进行一次宫颈-阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估,教育病人了解提示复发的症状,如阴道排液,体重减轻,厌食,盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者停止吸烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查,有症状或怀疑复发时可应用。对于肿瘤未控或复发者,在治疗前需要进一步的影像学检查或手术探查来评估病情。   8、复发性宫颈癌的治疗   局部复发的病例,如果既往没有接受放疗或者复发部位在原来放疗野之外,可选针对肿瘤的同期放化疗,加或不加阴道后装放疗;能切除者也可以考虑手术切除。同期化疗可使用顺铂单药或顺铂加5-FU。放疗后中心性复发可考虑盆腔器官廓清术,加或不加术中放疗(IORT)(3级证据)。复发病灶≤2cm的中心性复发病例,也可以考虑行广泛性子宫切除术或阴道近距离放疗。对于非中心性复发者,可选择手术切除±术中放疗或肿瘤放疗±化疗或化疗或支持治疗或参加临床试验。   远处转移适合局部治疗者,可选择手术切除±放疗或局部消融±放疗或放疗±同步化疗,还可用化疗。不适合局部治疗者建议参与临床试验或化疗或最好的支持治疗。   9、指南推荐和个人看法   9.1关于初始治疗原则宫颈癌的治疗原则小结如下:(1)对于ⅠA1期伴无淋巴脉管间隙间隙浸润者,推荐的手术方式为锥切(保留生育功能)或筋膜外子宫切除术(不保留生育功能),因手术简单,和放疗相比,手术对患者创伤小,并发症少,手术治疗是最佳选择。(2)对于ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润、ⅠA2、ⅠB1、ⅡA1者,手术方式为广泛性(ⅠA2或次广泛)子宫切除术和盆腔淋巴结切除术,必要时腹主动脉旁淋巴结取样,手术和放疗的疗效、对患者的创伤和并发症基本相当,故可根据患者的具体情况选择手术或放疗,因为涉及到保留卵巢和阴道功能等问题,一般是年轻患者多推荐手术治疗,年长患者多推荐放疗。(3)ⅠB2、ⅡA2期的处理争议较大,有直接放疗、直接手术和放疗后手术3个推荐。由于本期患者多存在高危或中危因素,选择手术者术后有50%~80%的患者需补充放疗,合并采用手术和放疗会增加治疗的并发症和后遗症,但疗效并不比直接单纯放疗者高,故在欧美等发达国家,放疗是首选的标准治疗方法。在我国,放疗设备缺乏,放疗技术相对落后,病人多,放疗设备远不能满足治疗的需要,放疗并发症及后遗症发生率较高,加上“不手术等于不可治”的观念深入于患者及家属的脑海中,导致了该期患者选择直接手术远多于选择直接放疗。这就需要我们在增加放疗设备、提高放疗技术的同时,重视对患者的宣传教育。(4)ⅡB~ⅣA期病例在发达国家通常采用放疗。但在某些放疗设备极度缺乏的国家,部分ⅡB期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。NCCN推荐在部分采用放疗的病例可以先采用手术分期。值得提出的是手术分期并不是切除子宫,手术的主要目的是切除影像学发现的盆腔或腹主动脉旁直径超过2cm的淋巴结。因为放疗对大的转移淋巴结疗效不佳。(5)ⅣB期患者采用根治性放疗或根治性手术已无意义,采用姑息、对症、支持治疗是明智的选择。   9.2关于新辅助化疗现有文献表明,新辅助化疗(NACT)并不能提高总生存率,NACT后手术并不比直接手术后联合辅助治疗的效果好。特别是巨块病灶或腺癌患者对NACT的反应率较低。另外,NACT可混淆手术切除标本的病理学因素,从而使评价术后是否需要辅助放疗(加或不加辅助化疗)的指标更加复杂化。如果套用未化疗者的术后辅助放疗指标,将导致了部分患者的过度治疗。所以,NCCN专家组一直不推荐NACT。   9.3关于卵巢保留(1)宫颈鳞癌的发病与雌激素无关,早期患者卵巢转移率低(<2.5%),故ⅠB1、ⅡA1期及以前的<45岁绝经前患者可以保留卵巢,ⅠB2、ⅡA2期及以上的患者不推荐保留卵巢。(2)宫颈腺癌的发病与雌激素是否相关未有定论,以前的资料显示卵巢转移率平均约为10%,多不主张保留卵巢。最近的资料表明,宫颈腺癌的卵巢转移率为3.7%,我科的资料是4.79%。有卵巢转移者均为期别较晚或存在中、高危因素的患者。故我们提出:ⅠB1、ⅡA1期及以前的<40岁绝经前患者,不存在中、高危因素的宫颈腺癌患者可以保留卵巢。   9.4关于高危因素和中危因素及补充治疗淋巴结阳性、宫旁阳性和切缘阳性为高危因素,具备任何一个高危因素术后均需补充放疗,加同期化疗能提高总生存率。关于存在中危因素(指病灶较大、淋巴脉管间隙浸润、侵犯宫颈间质深层)患者术后是否需要补充放疗的问题,2015版指南引入了Sedlis标准,使得临床有章可循。新版指南在仍推荐采用Sedlis标准的同时,还提出需考虑肿瘤的组织学类型(腺癌、腺鳞癌等)和病灶是否靠近切缘这两个因素。指南引用了来自韩国的一项2185例队列研究,在肿瘤直径≥3cm、病灶侵犯宫颈间质外1/3、LVSI和腺癌或腺鳞癌4个因素中,具备其中任何2个因素均提示增加复发的风险。但是,腺癌是否是中危因素还是有争议的,已有多项研究对腺癌和鳞癌患者的预后进行了比较,结果发现,同期别的腺癌和鳞癌生存率相近。ⅠB期宫颈腺癌与鳞癌相比,腺癌不增加患者复发的风险。同时,腺癌对放疗的敏感性也比鳞癌差。腺鳞癌的生物学行为则更接近鳞癌。另外,对于因为中危因素术后补充放疗加同期化疗能否增加疗效尚无定论,仍需等待GOG263研究试验结果。   9.5关于鳞癌肿瘤分化程度浸润性鳞状细胞癌有不同的分化程度,但它不影响肿瘤的治疗且多与预后无关。G1在宫颈癌中并不常见。这种肿瘤含有角化珠和大量的角化细胞。癌细胞仅表现出轻到中度的异形性,核分裂相不多见。G2最常见,肿瘤常具有非角化型鳞状细胞,核分裂相常见,且常表现为浸润性。G3肿瘤中癌细胞体积小但不向神经内分泌细胞分化,多形性明显且具表现出退行性发育的特点,癌细胞常呈梭形,需要与肉瘤鉴别。所以,在选择宫颈鳞癌的补充治疗时,并不需要考虑肿瘤的分化程度。   9.6关于化疗方案晚期和复发患者,全身化疗是主要的治疗手段。单药化疗时顺铂的反应率最高,但双药联合化疗疗效优于单药。初治或先前未用过化疗的复发患者首选顺铂 紫杉醇联合方案,先前用过顺铂的复发患者推荐卡铂 紫杉醇联合化疗方案。增加贝伐单抗能提高疗效。对于不能使用紫杉醇的患者,顺铂 拓扑替康或顺铂 吉西他滨是替代方案。   9.7关于宫颈神经内分泌癌宫颈神经内分泌癌恶性度高、预后差、卵巢转移率高,不能保留生育功能,也不推荐保留卵巢。我科的经验是,能手术者尽快手术切除,术后均用依托泊苷 顺铂(EP)方案化疗并适当放宽术后辅助放疗指征。
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